Funkcjonalne powiązanie genetyczne między różnymi zaburzeniami rozwojowymi ad 8

Czyniąc to, podajemy przykład, w jaki sposób wiedza o genetycznej przyczynie rzadkiego zaburzenia pojedynczego genu zapewnia punkt wyjścia do przyczyn bardziej złożonego fenotypu. Dalsze analizy odpowiednich sieci regulacyjnych – w tym zidentyfikowanej tutaj ścieżki FOXP2-CNTNAP2 – mogą prowadzić do lepszego zrozumienia mechanizmów neurogenetycznych związanych z typowymi zaburzeniami językowymi. Związany z FOXP2 fragment CNTNAP2 leży poza klasycznie zdefiniowanymi regionami regulatorowymi genomu reprezentowanymi na dostępnych mikromacierach opartych na promotorze. W ten sposób uniknięto wykrycia w ostatnio opublikowanych próbach, w których immunoprecypitacja chromatyny z przeciwciałami FOXP2 została sprzężona z badaniem przesiewowym takich mikromacierzy.18,40 Rzeczywiście, badania ankietowe na temat wiązania czynnika transkrypcyjnego wykazały, że funkcjonalne sekwencje regulatorowe często znajdują się daleko od znanych promotorów, z wieloma takimi sekwencjami mapującymi w intronach
Jak dotąd CNTNAP2 jest jedynym celem FOXP2, który przetestowaliśmy pod kątem asocjacji w określonych zaburzeniach mowy. Spośród wszystkich zidentyfikowanych do tej pory celów FOXP2, 18,40 priorytetowo traktowaliśmy CNTNAP2 do testowania asocjacji w powszechnych zaburzeniach językowych, ponieważ reprezentował on najbardziej atrakcyjnych kandydatów, przy zbieżnym wsparciu z wielu linii niezależnego dochodzenia. To, że te pierwsze analizy asocjacyjne były pozytywne, ilustruje obietnicę naszego podejścia opartego na funkcjach. W przyszłych pracach będziemy dalej oceniać inne cele neuronowe FOXP2 w podobny sposób.
Istnieje spora debata na temat istnienia wspólnych przyczyn zespołów neurorozwojowych, które są traktowane jako odrębne diagnostycznie, takie jak autyzm i specyficzne zaburzenia językowe.2,42,43 W tym badaniu zaobserwowaliśmy związek między endofenotypem nonsense-słowo powtórzenie i polimorfizmy w rejonie eksonów 13-15 CNTNAP2 u dzieci z określonym upośledzeniem mowy. Badanie genu u dzieci z autyzmem 37 wykazało związek między polimorfizmami w regionie eksonu 13-15 (podobnie koncentrującym się na znakowaniu – SNP rs2710102) i wiekiem przy pierwszym wypowiedzianym słowie. Te same allele SNP wiązały się z podatnością w obu badaniach (Tabela Dlatego podobne warianty CNTNAP2 mogą stanowić czynniki podatności na deficyty związane z językiem zarówno w przypadku zaburzeń związanych z określonym językiem, jak i autyzmu.
Opisane tu powiązania CNTNAP2 pod kątem specyficznych zaburzeń mowy nie są po prostu replikacją wcześniej zgłoszonych pacjentów z zaburzeniami z autyzmem. Podjęliśmy rygorystyczny wysiłek, aby wykluczyć osoby z zaburzeniami ze spektrum autyzmu z naszej analizy. Chociaż granice diagnostyczne nie zawsze są jasne, jest mało prawdopodobne, aby osoby, które otrzymały błędną diagnozę zaburzeń autystycznych, pozostały w takiej liczbie, że stanowiły siłę związku, który obserwowaliśmy. Co więcej, użyliśmy zdefiniowanego ilościowo endofenotypu, który został wcześniej zaproponowany, by znaleźć się u podstaw typowego specyficznego osłabienia języka, a nie kategorycznego oznaczenia statusu dotkniętego chorobą.
Zamiast tego, nasze odkrycia są zgodne z ideą, że różne elementy zaburzeń autystycznego spektrum (deficyty komunikacyjne, zaburzone interakcje społeczne i zachowania sztywne lub powtarzalne) mogą być pod różnymi wpływami genetycznymi.44 W tym ujęciu upośledzenie języka obserwuje się w stosunkowo czystej postaci w określonym zaburzeniu językowym, ale gdy występują w związku z innymi deficytami społecznymi i behawioralnymi, takie upośledzenia mogą prowadzić do diagnozy autyzmu.45 Tak więc zmieniona funkcja lub regulacja CNTNAP2 może stanowić wspólny mechanizm przyczyniający się do związanych z językiem endofenotypów w obu specyficzne zaburzenie mowy i autyzm Wyniki te ilustrują wartość wykorzystania endofenotypów do genetycznego rozwarstwienia takich zaburzeń.
Podsumowując, integrując funkcjonalną genomikę i analizy cech ilościowych, zidentyfikowaliśmy wspólną ścieżkę neurogenetyczną, która jest zaburzona w różnych formach zaburzeń mowy. Ta praca reprezentuje odejście od izolowanych badań poszczególnych genów i do zrozumienia sieci molekularnych, które mogą pójść źle w zaburzeniach neurorozwojowych wpływających na język.
[hasła pokrewne: elektroterapia wskazania i przeciwwskazania, usg stawu kolanowego kraków, masaż prostaty filmy ]

Powiązane tematy z artykułem: elektroterapia wskazania i przeciwwskazania masaż prostaty filmy usg stawu kolanowego kraków