Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 8

Badanie to wykazało również większą liczbę obiektywnych odpowiedzi na niwolumab niż w przypadku ewerolimusu, z których wiele było długotrwałych. Mediana przeżycia wolnego od progresji była podobna w obu grupach leczenia i była zgodna z obserwowaną w niekontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię antyangiogenną.15 Ponadto, wyniki porównania przeżycia wolnego od progresji między grupą niwolumabu a grupą kontrolną. grupa ewerolimus sugeruje, że czas przeżycia bez progresji nie był substytutem dla ogólnego przeżycia w tym badaniu. Późne oddzielenie krzywych przeżycia bez progresji sugerowało potencjalną opóźnioną korzyść z przeżycia wolnego od progresji z niwolumabem. Ta opóźniona korzyść została następnie określona ilościowo w analizie wrażliwości obejmującej pacjentów, którzy nie mieli progresji choroby lub zmarli po 6 miesiącach; mediana czasu przeżycia wolnego od progresji była większa w przypadku stosowania niwolumabu niż ewerolimusa w tej podgrupie pacjentów. Ci pacjenci prawdopodobnie przyczynili się do ogólnej korzyści z przeżycia, którą obserwowano w przypadku niwolumabu w tym badaniu.
Zaobserwowaliśmy konsekwentnie przedłużone przeżycie z niwolumabem w porównaniu z ewerolimusem, niezależnie od wyniku prognostycznego MSKCC, liczby wcześniejszych terapii antyangiogennych lub regionu. Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 8

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 7

Łącznie 102 spośród 397 pacjentów z grupy ewerolimus (26%) miało co najmniej jedną redukcję dawki; Z niwolumabem nie było możliwości zmniejszenia dawki. Tabela 2. Tabela 2. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zgłaszane u 10% lub więcej leczonych pacjentów w dowolnej grupie. Działania niepożądane związane z leczeniem jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 319 spośród 406 pacjentów (79%) leczonych niwolumabem iu 349 397 pacjentów (88%) leczonych ewerolimusem (Tabela 2). Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem u pacjentów, którzy otrzymywali niwolumab były zmęczenie (134 pacjentów, 33%), nudności (57 pacjentów, 14%) i świąd (57 pacjentów, 14%); wśród pacjentów, którzy otrzymywali ewerolimus, najczęstszymi zdarzeniami były zmęczenie (134 pacjentów, 34%), zapalenie jamy ustnej (117 pacjentów, 29%) i niedokrwistość (94 pacjentów, 24%). Działania niepożądane 3. Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 7

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 6

Całkowitą odpowiedź obserwowano u 4 pacjentów (1%) w grupie otrzymującej niwolumab iu 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej ewerolimus. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 3,5 miesiąca (zakres od 1,4 do 24,8) wśród 103 pacjentów z odpowiedzią w grupie otrzymującej niwolumab i 3,7 miesiąca (zakres od 1,5 do 11,2) wśród 22 pacjentów z odpowiedzią w grupie otrzymującej ewerolimus; mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 12,0 miesięcy (zakres od 0 do 27,6) z niwolumabem i 12,0 miesięcy (zakres od 0 do 22,2) z ewerolimusem (tabela S1 w dodatkowym dodatku). Wśród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, 49 pacjentów (48%) w grupie otrzymującej niwolumab i 10 (45%) w grupie otrzymującej ewerolimus miało ciągłą odpowiedź; 32 pacjentów (31%) w grupie otrzymującej niwolumab i 6 (27%) w grupie otrzymującej ewerolimus wykazywało ciągłą odpowiedź przez 12 miesięcy lub dłużej (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 4,6 miesiąca (95% CI, 3,7-5,4) w grupie otrzymującej niwolumab i 4,4 miesiąca (95% CI, 3,7-5,5) w grupie otrzymującej ewerolimus (współczynnik ryzyka, 0,88, 95% CI, 0,75 do 1,03; P = 0,11) (Figura 2B). Aby zbadać pozornie opóźnione rozdzielenie krzywych, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości bez progresji na progresję u pacjentów, którzy nie mieli progresji choroby lub zmarli po 6 miesiącach (145 pacjentów [35%] w grupie niwolumabu i 129 pacjentów [ 31%] w grupie otrzymującej ewerolimus). Analiza tej podgrupy pacjentów wykazała medianę przeżycia bez progresji wynoszącą 15,6 miesiąca (95% CI, 11,8 do 19,6) w grupie otrzymującej niwolumab i 11,7 miesiąca (95% CI, 10,9 do 14,7) w grupie otrzymującej ewerolimus (współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,47 do 0,88). Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 6

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 5

Podstawowa charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów, którzy przeszli randomizację. Od października 2012 r. Do marca 2014 r. Losowo 821 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczenia w 146 ośrodkach w 24 krajach w Ameryce Północnej, Europie, Australii i Ameryce Południowej. i Azji; 803 spośród 821 pacjentów poddanych randomizacji było leczonych – 406 w grupie niwolumabu i 397 w grupie ewerolimus. Po odcięciu danych (czerwiec 2015 r.) 67 z 406 pacjentów (17%) w grupie otrzymującej niwolumab i 28 z 397 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej ewerolimus nadal otrzymywało leczenie (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 5

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym czesc 4

Skrócony wynik waha się od 0 do 36, z 36 jako najlepszy możliwy wynik (bez objawów) i 0 jako najgorszy możliwy wynik (wszystkie najgorsze symptomy) .21 Dodatkowe szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku, dostępnym pod adresem. Analiza statystyczna
Ta planowana tymczasowa analiza została przeprowadzona po 398 z 569 zgonów (70%) wymaganych do ostatecznej analizy; granica zatrzymania została ustalona na podstawie liczby zgonów z użyciem funkcji wydawania alfa O Briena-Fleminga, która zapewniała 90% mocy wykrywania wskaźnika ryzyka 0,76 z ogólnym wskaźnikiem błędu I rzędu 0,05 (dwa jednostronny) .22 Przewidywane przeżycie całkowite na poziomie nominalnym 0,0148; jeżeli wyniki dla całkowitego przeżycia były znaczące na tym poziomie, badanie można było zatrzymać na zalecenie komitetu monitorującego dane i zadeklarować jego skuteczność. Tymczasowa analiza byłaby wówczas uważana za ostateczną analizę. W lipcu 2015 r. Badanie zostało przerwane wcześniej, ponieważ ocena przeprowadzona przez niezależny komitet monitorujący dane wykazała, że badanie spełniło swój punkt końcowy w odniesieniu do znaczących wyników dla całkowitego przeżycia.
Wszyscy pacjenci poddani randomizacji zostali włączeni do analiz skuteczności; pacjenci, którzy otrzymali jedną lub więcej dawek badanego leku zostali włączeni do analiz bezpieczeństwa. Całkowite przeżycie, czas przeżycia bez progresji i czas trwania odpowiedzi oszacowano za pomocą metod Kaplana-Meiera16. Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym czesc 4

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym cd

Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną zgodę, opartą na zasadach Deklaracji Helsińskiej. Komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo dokonał przeglądu skuteczności i bezpieczeństwa podczas badania. Badanie zostało zaprojektowane przez autorów we współpracy ze sponsorem (Bristol-Myers Squibb). Autorzy zapewniają rękojmię za dokładność i kompletność zgłoszonych analiz oraz za wierność badania do protokołu, który jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Opracowanie pierwszego szkicu manuskryptu prowadził pierwszy autor. Wszyscy autorzy przyczynili się do opracowania manuskryptu i wydali ostateczną zgodę na przesłanie manuskryptu do publikacji. Wsparcie medyczne w formie pisemnej, ufundowane przez sponsora, zostało dostarczone przez PPSI. Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym cd

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad

Interakcje między PD-1 i PD-L1 lub PD-L2 normalnie skutkują hamowaniem komórkowej odpowiedzi immunologicznej.7-9 Poprzednie badania wykazały, że ekspresja PD-L1 jest związana ze złym rokowaniem w raku nerkowokomórkowym, prawdopodobnie z powodu jego działanie immunosupresyjne.10-12 Postuluje się, że ekspresja PD-L1 będzie wiązać się z lepszym ogólnym przeżyciem w odpowiedzi na leczenie niwolumabem, ponieważ zakłócenie przekazywania sygnału przez PD-1-PD-L1 za pośrednictwem niwolumabu prowadzi do przywrócenia odporności przeciwnowotworowej.13 , 14 W badaniu fazy 2 dotyczącego dawek obejmującym wcześniej leczonych pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym stwierdzono, że niwolumab wywołuje obiektywne reakcje u 20 do 22% pacjentów, a całkowite przeżycie wynosi od 18,2 do 25,5 miesiąca.15 Tutaj przedstawiamy wyniki z badania 3 fazy porównującego niwolumab z ewerolimusem w leczeniu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym.
Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci byli w wieku 18 lat lub starsi, mieli histologiczne potwierdzenie zaawansowanego lub przerzutowego raka nerkowokomórkowego z wyraźnym komponentem komórkowym i mierzalną chorobą zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych (RECIST wersja 1.1), 16 i otrzymali jeden lub dwa wcześniejsze schematy leczenia przeciwangiogennego. Dodatkowymi kryteriami włączenia były nie więcej niż trzy całkowite poprzednie schematy terapii systemowej, w tym cytokiny i cytotoksyczne leki do chemioterapii oraz postęp choroby w trakcie lub po ostatnim schemacie leczenia oraz w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Wszyscy pacjenci mieli status sprawności Karnofsky ego co najmniej 70 w momencie wejścia do badania (wyniki oceny stanu Karnofsky ego wahały się od 0 do 100, z wyższymi wynikami wskazującymi lepsze funkcjonowanie) .17 Kluczowymi kryteriami wykluczającymi były przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, wcześniejsze leczenie z inhibitorem mTOR lub stanem wymagającym leczenia glikokortykosteroidami (odpowiednik> 10 mg prednizonu na dobę).
Projekt badania
Było to randomizowane, otwarte badanie fazy 3 niwolumabu w porównaniu z ewerolimusem. Randomizacja (w stosunku 1: 1) została przeprowadzona przy wielkości bloku 4, z warstwowaniem według regionu (Stany Zjednoczone lub Kanada, Europa Zachodnia i reszta świata), Ryzyko prognostyczne Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) grupy i liczbę wcześniejszych schematów leczenia antyangiogennego (jeden lub dwa) dla zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Ryzyko prognostyczne MSKCC opiera się na obecności zerowej (korzystne ryzyko), jednej (ryzyko pośrednie) lub dwóch lub trzech (słabe ryzyko) następujących czynników prognostycznych: anemii, hiperkalcemii i słabego stanu sprawności. Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym

Nivolumab, zaprogramowany inhibitor punktu kontrolnego śmierci (PD-1), był związany z zachęcaniem do całkowitego przeżycia w niekontrolowanych badaniach z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. W tym randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównywano niwolumab z ewerolimusem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, którzy byli wcześniej leczeni. Metody
Łącznie 821 pacjentów z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerki, u których wcześniej otrzymali oni leczenie jednym lub dwoma schematami leczenia antyangiogennego zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1: 1), aby otrzymać 3 mg niwolumabu na kilogram ciała dożylnie co 2 tygodnie lub doustnie 10 mg tabletki ewerolimusu raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywną odpowiedź i bezpieczeństwo.
Wyniki
Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 25,0 miesięcy (95% przedział ufności [CI], 21,8 nie do oszacowania) dla niwolumabu i 19,6 miesiąca (95% CI, 17,6 do 23,1) dla ewerolimusa. Współczynnik ryzyka zgonu z niwolumabem w stosunku do ewerolimusu wynosił 0,73 (98,5% CI, 0,57 do 0,93; P = 0,002), co spełniało wcześniej określone kryterium przewagi (P.0,0148). Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym

Prognoza ryzyka niewydolności nerek u żywego kandydata na dawcę nerki ad 8

Po drugie, informacje na temat niektórych cech zdrowotnych będących przedmiotem zainteresowania nie były dostępne. Nasze szacunki odzwierciedlają średnią populacji dla niemierzalnych cech. Osoby o wyższym statusie społeczno-ekonomicznym niż średnia dla populacji mogą mieć mniejsze ryzyko wystąpienia ESRD, a osoby o niższym statusie społeczno-ekonomicznym mogą mieć wyższe ryzyko. Po trzecie, nasze modele służące do oszacowania 15-letnich i trwałych zagrożeń były oparte na kohortach osób niskiego ryzyka, których obserwowano przez medianę od 4 do 16 lat. Po czwarte, metaanaliza efektów losowych uwzględnia potencjalną heterogeniczność, ale precyzja jest ograniczona. Po piąte, nasze badanie skupiło się na jednym wyniku – ESRD leczonym długotrwałą dializą lub transplantacją. Nie ocenialiśmy nieleczonego niskiego eGFR, schorzenia szczególnie powszechnego wśród osób starszych, 29, 30 lat, ani nie ocenialiśmy ryzyka innych chorób, takich jak nadciśnienie czy stan przedrzucawkowy, które były związane z dawstwem nerki.31,32 Wreszcie, nie oszacowaliśmy wieku, w którym ESRD rozwijałoby się u kandydata dawcy lub czasu ESRD przed śmiercią, ani nie ocenialiśmy ryzyka okołooperacyjnego lub innych powikłań po donacji, które mogą się różnić w zależności od podstawowych cech, takich jak otyłość.13 31-33
Podsumowując, nasze internetowe narzędzie ryzyka uwzględnia wiele podstawowych cech demograficznych i zdrowotnych, aby przewidzieć 15-letnie ryzyko wystąpienia ESRD u dawcy, przy braku dawstwa nerki, i może być użyteczne w ocenie i doradztwie żywych dawców nerki. Czytaj dalej Prognoza ryzyka niewydolności nerek u żywego kandydata na dawcę nerki ad 8

Prognoza ryzyka niewydolności nerek u żywego kandydata na dawcę nerki ad 7

Prognozy należy jednak uznać za średnią populacyjną. Jeśli dana osoba ma wyższe ryzyko cukrzycy niż osoba z podobnymi cechami demograficznymi i zdrowotnymi (ciśnienie krwi, eGFR, albuminuria, BMI i palenie tytoniu), faktyczne ryzyko ESRD może być wyższe niż nasze przewidywane ryzyko. Podobnie, wielkość dodanego ryzyka z dawstwa i zmienności tego ryzyka w zależności od cech zdrowotnych, takich jak otyłość, pozostaje niepewna. W dwóch ostatnich badaniach 5,6 szacuje się, że stosunek ryzyka dawstwa w porównaniu z doniesieniami wynosi 7,9 (95% CI, 4,6 do 8,1) i 11,4 (95% CI, 4,4 do 9,6). Nasze 15-letnie prognozy dotyczące ryzyka w przypadku braku darowizny wydają się zgodne z tymi szacunkami [6, 6], a także pokazują podobne wzorce zmiany ryzyka w zależności od płci i rasy.12,13
Względne powiązania stosowane w naszym narzędziu internetowym pochodziły z siedmiu grup, z medianą okresów obserwacji od 4 do 16 lat. Te oszacowania w metaanalizie były w większości bardzo podobne do tych, które zostały opublikowane wcześniej w kohorcie z 25-letnią obserwacją.22 Ryzyko ESRD było wyższe wśród czarnych niż wśród białych i nieco wyższe wśród mężczyźni niż kobiety – wyniki, które są podobne do szacunków w populacji ogólnej.14,18 Rasowa zmienność ryzyka ESRD może odnosić się do występowania nadciśnienia i cukrzycy, 13,25 dostępu do opieki i innych niezmierzonych czynników środowiskowych, a rozkład alleli ryzyka wystąpienia choroby nerek, takich jak APOL1; nasze szacunki uwzględniają tylko średnią ekspozycję populacji na te czynniki. Jednak dwa badania z długoterminową obserwacją sugerują znacznie silniejsze powiązania ryzyka między BMI i ESRD niż obserwowaliśmy. Czytaj dalej Prognoza ryzyka niewydolności nerek u żywego kandydata na dawcę nerki ad 7