Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 6

Całkowitą odpowiedź obserwowano u 4 pacjentów (1%) w grupie otrzymującej niwolumab iu 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej ewerolimus. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 3,5 miesiąca (zakres od 1,4 do 24,8) wśród 103 pacjentów z odpowiedzią w grupie otrzymującej niwolumab i 3,7 miesiąca (zakres od 1,5 do 11,2) wśród 22 pacjentów z odpowiedzią w grupie otrzymującej ewerolimus; mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 12,0 miesięcy (zakres od 0 do 27,6) z niwolumabem i 12,0 miesięcy (zakres od 0 do 22,2) z ewerolimusem (tabela S1 w dodatkowym dodatku). Wśród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, 49 pacjentów (48%) w grupie otrzymującej niwolumab i 10 (45%) w grupie otrzymującej ewerolimus miało ciągłą odpowiedź; 32 pacjentów (31%) w grupie otrzymującej niwolumab i 6 (27%) w grupie otrzymującej ewerolimus wykazywało ciągłą odpowiedź przez 12 miesięcy lub dłużej (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 4,6 miesiąca (95% CI, 3,7-5,4) w grupie otrzymującej niwolumab i 4,4 miesiąca (95% CI, 3,7-5,5) w grupie otrzymującej ewerolimus (współczynnik ryzyka, 0,88, 95% CI, 0,75 do 1,03; P = 0,11) (Figura 2B). Aby zbadać pozornie opóźnione rozdzielenie krzywych, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości bez progresji na progresję u pacjentów, którzy nie mieli progresji choroby lub zmarli po 6 miesiącach (145 pacjentów [35%] w grupie niwolumabu i 129 pacjentów [ 31%] w grupie otrzymującej ewerolimus). Analiza tej podgrupy pacjentów wykazała medianę przeżycia bez progresji wynoszącą 15,6 miesiąca (95% CI, 11,8 do 19,6) w grupie otrzymującej niwolumab i 11,7 miesiąca (95% CI, 10,9 do 14,7) w grupie otrzymującej ewerolimus (współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,47 do 0,88). Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 6

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 5

Podstawowa charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów, którzy przeszli randomizację. Od października 2012 r. Do marca 2014 r. Losowo 821 pacjentów przydzielono losowo do grupy leczenia w 146 ośrodkach w 24 krajach w Ameryce Północnej, Europie, Australii i Ameryce Południowej. i Azji; 803 spośród 821 pacjentów poddanych randomizacji było leczonych – 406 w grupie niwolumabu i 397 w grupie ewerolimus. Po odcięciu danych (czerwiec 2015 r.) 67 z 406 pacjentów (17%) w grupie otrzymującej niwolumab i 28 z 397 pacjentów (7%) w grupie otrzymującej ewerolimus nadal otrzymywało leczenie (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym ad 5

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym czesc 4

Skrócony wynik waha się od 0 do 36, z 36 jako najlepszy możliwy wynik (bez objawów) i 0 jako najgorszy możliwy wynik (wszystkie najgorsze symptomy) .21 Dodatkowe szczegóły znajdują się w dodatkowym dodatku, dostępnym pod adresem. Analiza statystyczna
Ta planowana tymczasowa analiza została przeprowadzona po 398 z 569 zgonów (70%) wymaganych do ostatecznej analizy; granica zatrzymania została ustalona na podstawie liczby zgonów z użyciem funkcji wydawania alfa O Briena-Fleminga, która zapewniała 90% mocy wykrywania wskaźnika ryzyka 0,76 z ogólnym wskaźnikiem błędu I rzędu 0,05 (dwa jednostronny) .22 Przewidywane przeżycie całkowite na poziomie nominalnym 0,0148; jeżeli wyniki dla całkowitego przeżycia były znaczące na tym poziomie, badanie można było zatrzymać na zalecenie komitetu monitorującego dane i zadeklarować jego skuteczność. Tymczasowa analiza byłaby wówczas uważana za ostateczną analizę. W lipcu 2015 r. Badanie zostało przerwane wcześniej, ponieważ ocena przeprowadzona przez niezależny komitet monitorujący dane wykazała, że badanie spełniło swój punkt końcowy w odniesieniu do znaczących wyników dla całkowitego przeżycia.
Wszyscy pacjenci poddani randomizacji zostali włączeni do analiz skuteczności; pacjenci, którzy otrzymali jedną lub więcej dawek badanego leku zostali włączeni do analiz bezpieczeństwa. Całkowite przeżycie, czas przeżycia bez progresji i czas trwania odpowiedzi oszacowano za pomocą metod Kaplana-Meiera16. Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym czesc 4

Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad 5

Osoby w wieku od 31 do 35 lat charakteryzowały się najwyższą częstością występowania nagłej śmierci sercowej (3,2 przypadków na 100 000 osób), a osoby w wieku od 16 do 20 lat miały najwyższą częstość występowania nagłej śmierci sercowej (0,8 przypadków na 100 000 osób) (rysunek 2A) ). Charakterystyka, okoliczności i przyczyny nagłej śmierci sercowej
Tabela 1. Tabela 1. Cechy demograficzne i kliniczne okoliczności nagłej kohortowej zgnilizny serca. Charakterystykę demograficzną i kliniczną pacjentów zmarłych z powodu nagłego zatrzymania krążenia podano w tabeli 1. Łącznie 72% pacjentów stanowiły mężczyźni, a średni wiek (. SD) przy śmierci wynosił 24 . Czytaj dalej Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad 5

Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych czesc 4

W 62 ze 113 przypadków (55%) wykonano komercyjne sekwencjonowanie egzomu klasy badawczej (tj. Usługę sekwencjonowania exome przeznaczoną do celów badawczych) na platformie Illumina HiSeq2000 (Macrogen). Wyrównanie, wywołanie wariantu i przypisanie wszystkich danych sekwencjonowania przeprowadzono w Centenary Institute, Sydney. Filtrowanie i klasyfikacja wariantów
Szukaliśmy wariantów o ogólnej populacji mniejszej niż 0,1% w 59 genach sercowych wspólnych dla wszystkich paneli sekwencjonujących i podzieliliśmy wyniki na cztery grupy: konwencjonalne geny autopsji molekularnej (4 genów), geny arytmii kardiologicznych (16), duże i małe geny kardiomiopatii (16) i rzadkie geny kardiomiopatii (23). Ponadto szukaliśmy wariantów w 72 genach epilepsji w 62 przypadkowych przypadkach. Wykaz docelowych genów przedstawiono w tabeli S1 w dodatkowym dodatku; wariantowy schemat klasyfikacji i opis schematu są przedstawione odpowiednio na rysunku S1 i w sekcji Metody w Dodatkowym dodatku.
Wariant kopii i amplifikacja sondy zależnej od ligacji multipleksowej
Warianty numerów kopii zostały wykryte przy użyciu oprogramowania eXome-Hidden Markov Model21 w 45 przypadkach niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej i 48 niepowiązanych kontroli z pacjentami ze strukturalną chorobą serca, którzy brali udział w Klinice Genetycznych Chorób Serca, Royal Prince Alfred Hospital, Sydney . Czytaj dalej Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych czesc 4

Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych cd

Niewyjaśnioną nagłą śmierć sercową zdefiniowano jako nagłą śmierć sercową, w przypadku której nie stwierdzono żadnej przyczyny po pełnym i kompleksowym badaniu autopsyjnym, które obejmowało badania histologiczne i toksykologiczne (patrz rozdział Metody w Dodatkowym dodatku, dostępny w pełnym tekście niniejszego artykułu). Patolog sądowy, dorosły kardiolog i dwóch kardiologów dziecięcych oceniali wszystkie przypadki nagłej śmierci sercowej. Przypadki, w których szczegóły były niewystarczające, aby określić śmierć jako nagłą śmierć sercową i przypadki nagłej niewyjaśnionej śmierci w epilepsji, zostały wyłączone z naszego badania. Badanie to zostało zatwierdzone przez komisję etyczną każdego rządu stanowego w Australii i Nowej Zelandii. W 290 przypadkach uzyskano pozwolenie od najbliższych krewnych, co umożliwiło zapisanie szczegółowych danych dotyczących nagłej śmierci sercowej i pobranie próbki krwi podczas autopsji w celu przeprowadzenia analizy genetycznej. Ponadto, w przypadkach, w których uzyskano pozwolenie, zalecono kliniczną obserwację wszystkich krewnych pierwszego stopnia, jeśli podejrzewa się wrodzoną chorobę serca. 5 W przypadkach, w których nie uzyskano pozwolenia, należy podać tylko wiek, płeć i przyczynę oraz odnotowano okoliczności śmierci; takie przypadki były nazywane przypadkami niezidentyfikowanymi. Czytaj dalej Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych cd

Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad

Ogólnopolskie retrospektywne badanie nagłej śmierci sercowej w niewyselekcjonowanej populacji osób w wieku od do 35 lat w Danii wykazało częstość występowania wynoszącą 2,8 na 100 000 osobolat lub 1,9 na 100 000 osobolat, gdy rozważano tylko przypadki autopsji. Częstość występowania 1,8 na 100 000 rocznie wykryto po przeglądzie aktów zgonu w Anglii i Walii.9 W jednej trzeciej przypadków nagłej śmierci sercowej u dzieci i młodych dorosłych nie znaleziono przyczyny zgonu po kompleksowym badaniu autopsyjnym, które obejmuje badania toksykologiczne i histologiczne; zgony te określane są jako niewyjaśnione nagłe zgony sercowe. 38,10-12 Niewyjaśniona nagła śmierć sercowa jest często przypisywana zaburzeniom rytmu serca spowodowanym dysfunkcją kanału jonowego serca, co jest niewykrywalne w konwencjonalnej autopsji. Stany niekardiologiczne mogą również powodować nagłą śmierć, która jest klinicznie nie do odróżnienia od nagłej śmierci sercowej. Na przykład pacjenci z padaczką mają wyższy wskaźnik nagłej śmierci niż osoby bez padaczki, a nagła nieoczekiwana śmierć w epilepsji jest najczęstszą przyczyną śmierci związanej z epilepsją.13
Autologiczne badania genetyczne głównych genów długiego zespołu QT i polimorficznego komorowego częstoskurczu katecholaminowego (cztero-genowa autopsja molekularna , w tym geny KCNQ1, KCNH2, SCN5A i RYR2) zidentyfikowali chorobotwórczą mutację w maksymalnie jednym trzecia z niewyjaśnionych nagłych zgonów sercowych, które zostały skierowane do sekcji zwłok po badaniu genetycznym.14,15 Jednak w populacyjnych, nieopłaconych przypadkach niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej częstość występowania patogennych mutacji w głównych genach zespołu długiego QT jest znacznie niższa .16. Ponadto badania populacyjne dotyczące zmienności genetycznej u ludzi ujawniły obfitość rzadkich wariantów, co doprowadziło do coraz ostrzejszych kryteriów klasyfikacji mutacji i niższej wydajności diagnostycznej autopsyjnego testu genetycznego na niewyjaśnioną nagłą śmierć sercową.18,19 przeprowadzili 3-letnie, prospektywne, populacyjne badanie nagłej śmierci sercowej wśród osób w wieku od do 35 lat w Australii i Nowej Zelandii oraz skupił się na określeniu przyczyny zgonu po kompleksowym badaniu autopsyjnym i testach genetycznych.
Metody
Projekt badania i nadzór
Wszystkie główne ośrodki patologii sądowej w Australii i Nowej Zelandii prospektywnie zgromadziły dane z badań wstępnych i autopsyjnych dotyczących wszystkich przypadków nagłej śmierci sercowej, które wystąpiły u osób w wieku od do 35 lat od stycznia 2010 r. Czytaj dalej Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad

Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych

Nagła śmierć sercowa wśród dzieci i młodych dorosłych jest dewastującym wydarzeniem. Przeprowadziliśmy prospektywne, populacyjne, kliniczne i genetyczne badania nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodzieży. Metody
Pozyskaliśmy prospektywnie dane kliniczne, demograficzne i autopsyjne dotyczące wszystkich przypadków nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodzieży w wieku od do 35 lat w Australii i Nowej Zelandii w latach 2010-2012. W przypadkach, w których nie stwierdzono przyczyny po kompleksowej autopsji w badaniach toksykologicznych i histologicznych (niewyjaśniona nagła śmierć sercowa) przeanalizowano co najmniej 59 genów sercowych pod kątem klinicznie istotnej mutacji genu sercowego.
Wyniki
Zidentyfikowano 490 przypadków nagłej śmierci sercowej. Roczna zapadalność wynosiła 1,3 przypadków na 100 000 osób w wieku od do 35 lat; 72% przypadków dotyczyło chłopców lub młodych mężczyzn. Osoby w wieku od 31 do 35 lat charakteryzowały się największą częstością występowania nagłej śmierci sercowej (3,2 przypadków na 100 000 osób rocznie), a osoby w wieku od 16 do 20 lat miały najwyższą częstość występowania niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej (0,8 przypadków na 100 000 osób na rok ). Czytaj dalej Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych

Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad 7

Analiza genetyczna 4 genów autopsji molekularnej wykazała patogenne i prawdopodobnie patogenne warianty w 9% przypadków niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej. Analiza genetyczna dodatkowych 55 genów sercowych w przypadku niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej dała ogólny wynik diagnostyczny na poziomie 27%. Dlatego badanie autopsyjne w połączeniu z testami genetycznymi i badaniem przesiewowym u osób rodzinnych wiązało się z znacznie większym prawdopodobieństwem zidentyfikowania możliwej przyczyny nagłej śmierci sercowej u dzieci i młodych osób dorosłych niż w samym badaniu autopsyjnym. Częstość występowania i przyczyny zgonów w naszym badaniu różniły się w zależności od grupy wiekowej. W sumie 10% wszystkich przypadków nagłej śmierci sercowej w naszym badaniu wystąpiło u dzieci w wieku od do 5 lat; większość zgonów dotyczyła niemowląt i małych dzieci w wieku od roku do 2 lat. Nagła śmierć sercowa wśród niemowląt i małych dzieci w wieku od roku do 2 lat prawdopodobnie ma wspólne przyczyny z zespołem nagłej śmierci niemowląt, który jest klasyfikowany jako niewyjaśniona śmierć niemowlęcia w wieku poniżej roku życia.24-27 Dzieci 6 do 10 lat wieku miał najniższy wskaźnik nagłej śmierci sercowej (0,8%), po czym ryzyko wzrosło, jak podano wcześniej.28,29 Częstość występowania kardiomiopatii (kardiomiopatii przerostowej, kardiomiopatii rozstrzeniowej i arytmogennej kardiomiopatii prawej komory) jako przyczyny nagłego śmierć sercowa wśród dzieci i młodych dorosłych w naszym badaniu była niższa niż obserwowana w poprzednich badaniach30; odkrycie to może odzwierciedlać ulepszoną diagnostykę i leczenie w ostatnich latach, w tym odpowiednie zastosowanie wszczepialnego kardiowertera-defibrylatora.31-33 Choroba wieńcowa była najczęstszym stwierdzeniem wśród osób w wieku od 31 do 35 lat.
Klinicznie ważnym odkryciem było to, że większość nagłych zgonów sercowych wystąpiła albo podczas spania, albo w spoczynku. Czytaj dalej Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad 7

Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad 6

W 4 genach autopsji znaleziono 3 patogenne i 7 prawdopodobnie patogennych wariantów, dla wydajności diagnostycznej 9%. W 16 dodatkowych genach zaburzeń rytmu serca znaleźliśmy 6 prawdopodobnie patogennych wariantów. W 16 głównych i mniejszych genach kardiomiopatii odkryliśmy wariant patogenny i 13 prawdopodobnie patogenny, aw 23 genach rzadkiej kardiomiopatii znaleziono 6 prawdopodobnie patogennych wariantów. 36 patogennych i prawdopodobnie patogennych wariantów stwierdzono w 31 przypadkach niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej. W 62 przypadkach niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej wykonano sekwencjonowanie egzogeniczne i znaleźliśmy 4 prawdopodobnie patogenne warianty genów epilepsji, dla wydajności diagnostycznej 6%. Listy rzadkich wariantów w czterech grupach genów sercowych podano w tabelach od S6 do S9, a także listę rzadkich wariantów genów epilepsji w Tabeli S10, w Dodatku Uzupełniającym. Charakterystyka demograficzna pacjentów i odpowiednie wyniki sekcji zwłok w przypadkach niewyjaśnionej nagłej śmierci sercowej, dla której zidentyfikowano chorobotwórczy lub prawdopodobnie patogenny wariant genu sercowego (31 ze 113 przypadków, w których przeprowadzono analizę genetyczną [27%]) Tabela 2. Czytaj dalej Spodziewane badanie nagłej śmierci sercowej wśród dzieci i młodych dorosłych ad 6