Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 11

W celu zdefiniowania profilu oporności na tenofowir DF, monitorowanie oporności będzie kontynuowane przez co najmniej 7 kolejnych lat. Nie zaobserwowano żadnych sygnałów bezpieczeństwa dotyczących tenofowiru DF u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Chociaż obserwowano zaburzenia czynności nerek po zastosowaniu tenofowiru DF u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV, głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością nerek, nie obserwowano żadnych działań toksycznych dla nerek podczas 48-tygodniowego leczenia tymofowirem DF u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, u których stwierdzono nerki funkcja na linii bazowej. W tych badaniach dotyczących tenofowiru DF w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie było wystarczających danych, aby scharakteryzować zaostrzenie po leczeniu. Jednakże istnieje znane ryzyko po przerwaniu jakiegokolwiek doustnego leczenia przeciw HBV i wymagane jest monitorowanie testów czynności wątroby przez kilka miesięcy. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 11

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 10

Żaden pacjent w badaniu 103 nie zaprzestał stosowania tenofowiru DF z powodu zdarzenia niepożądanego. Częstotliwość występowania aminotransferaz alaninowych podczas leczenia była podobna w obu grupach (Tabela 3). Prawie wszystkie wybuchy aminotransferaz alaninowych wystąpiły w ciągu pierwszych 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia tymofowirem DF, były ograniczone do zwiększenia poziomów aminotransferaz, które były większe niż 10-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu i dwa razy poziomu wyjściowego, z ciągłymi i głębokimi obniża poziom DNA wirusa HBV i ustępuje w ciągu 4 do 8 tygodni bez przerwy lub przerwania leczenia. Erupcje aminotransferazy alaninowej stopnia 4 były związane z utratą HBeAg lub serokonwersją u 63% pacjentów, z których jeden ostatecznie miał serokonwersję do przeciwciał anty-HBs.
Nie stwierdzono dowodów upośledzenia funkcji nerek ani zaburzeń czynności kanalików nerkowych u żadnego pacjenta, który otrzymał tenofowir DF (Tabela 3). Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 10

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 9

Spośród 426 pacjentów otrzymujących tenofowir DF, 39 pacjentów (8 pacjentów w badaniu 102 i 31 pacjentów w badaniu 103) miało wiremię (poziom DNA wirusa HBV> 400 kopii na mililitr); 10 miało przełom wirusologiczny, a 29 nie. Piętnastu pacjentów miało polimorficzne zmiany miejsca, 2 zachowały zmiany w miejscu, 11 nie zmieniło się, a 10 nie mogło być genotypowane. Jeden dodatkowy pacjent, który wcześniej przerwał leczenie, miał wirus z polimorficznymi zmianami miejsca. Dwie zachowane zmiany miejsca nastąpiły bez przełomu wirusologicznego; ocena fenotypowa wykazała albo pełną podatność na tenofowir DF, albo nieżywotny, nierelacyjny wirus w hodowli komórkowej. Spośród 10 pacjentów z przełomem wirusologicznym, 7 nie miało zmian, a 3 miało zmiany polimorficzne, ale nie takie same zmiany. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 9

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 8

Zmiana poziomu DNA HBV charakteryzowała się gwałtownym spadkiem w tygodniu 4. W 12. tygodniu średni poziom DNA HBV wynosił 3 log10 kopii na mililitr w porównaniu z wyjściowym poziomem DNA HBV około 7 log10 kopii na mililitr (ryc. 2A). Pacjenci z niższym początkowym poziomem HBV DNA mieli niewykrywalny poziom DNA HBV wcześniej niż pacjenci z wyższymi poziomami wyjściowymi (Figura 3A i 3B). Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 8

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 7

Poziom DNA HBV był około 2 log10 kopii na mililitr mniejszy u pacjentów w badaniu 102, którzy byli ujemni pod względem HBeAg, niż u pacjentów w badaniu 103, którzy byli dodatni pod względem HBeAg; 18% pacjentów z ujemnym mianem HBeAg wcześniej otrzymywało lamiwudynę. Łącznie 347 z 375 pacjentów w badaniu 102 (93%) i 236 z 266 pacjentów (89%) w badaniu 103 ukończyło 48 tygodni leczenia i miało sparowane próbki biopsyjne, które można było ocenić i wyniki DNA HBV. Odpowiedź histologiczna i wirusologiczna
Tabela 2. Tabela 2. Wyniki skuteczności po 48 tygodniach. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 7

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 6

Oprócz odpowiedzi w każdej podgrupie, heterogeniczność odpowiedzi w obrębie podgrup oceniono za pomocą modelu logistyczno-regresyjnego dla każdej badanej podgrupy. Niezależne terminy w modelu obejmowały leczenie, podgrupę i interakcje między leczeniem a podgrupą. Jeżeli interakcja nie była znacząca na poziomie 0,01 (po skorygowaniu dla wielu porównań), uznano, że istnieje jednorodność odpowiedzi w poszczególnych kategoriach podgrupy. Ponadto skonstruowano powierzchnie leśne w celu porównania efektów leczenia w obrębie podgrup. Porównano charakterystykę demograficzną i wyjściową z użyciem dwustronnego testu Mantela-Haenszela dla danych kategorycznych i testu sumy rang Wilcoxona dla danych ciągłych, z poziomem istotności 0,05. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 6

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 5

W 48. tygodniu u pacjentów z przetrwałym wiremią lub przełomem wirusologicznym obserwowano zmiany w regionie odwrotnej transkryptazy wirusa HBV od linii podstawowej. Zmiany w sekwencji aminokwasowej domeny polimerazy HBV-odwrotnej transkryptazy były dalej oceniane w celu określenia, czy te substytucje wystąpiły w miejscach polimorficznych lub konserwatywnych. Wszystkie zachowane substytucje miejsca oceniano fenotypowo za pomocą testów hodowli komórkowej in vitro w celu zmierzenia wrażliwości na tenofowir. Zmiany polimorficzne były również fenotypowane, jeśli występowały u więcej niż jednego pacjenta. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 5

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B czesc 4

Pacjenci otrzymywali mniej niż 12 tygodni leczenia jakimkolwiek nukleozydem lub nukleotydem lub otrzymywali lamiwudynę lub emtrycytabinę przez co najmniej 12 tygodni (podgrupa leczenia lamiwudyną). W badaniu 103 pacjenci mieli poziomy aminotransferazy alaninowej, które były ponad 2-krotnie i poniżej 10-krotności górnej granicy prawidłowego zakresu, a poziomy DNA HBV ponad 106 kopii na mililitr; ci pacjenci otrzymywali mniej niż 12 tygodni leczenia jakimkolwiek nukleozydem lub nukleotydem. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były zakażenie HIV-1 lub wirusem zapalenia wątroby typu C lub D, dowody na raka wątrobowokomórkowego, klirens kreatyniny poniżej 70 ml na minutę, poziom hemoglobiny poniżej 8 g na decylitr, liczba neutrofilów mniejsza niż 1000 na milimetr sześcienny i dekompensację lub niewydolność wątroby. Punkty końcowe
Główny punkt końcowy skuteczności w 48. tygodniu określono jako kombinację poziomu DNA HBV mniejszego niż 400 kopii na mililitr i poprawę histologiczną (tj. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B czesc 4

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B cd

Oznaczenia serologiczne wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg i HBsAg) oceniano co 12 tygodni. Laboratoria Covance i jednostki stowarzyszone przeprowadziły testy laboratoryjne. Pacjenci, którzy ukończyli 48-tygodniowe leczenie i przeszli drugą biopsję wątroby, otrzymali opcję rozpoczęcia leczenia otwartą marką tenofowiru DF przez okres do 7 kolejnych lat. Zachowano oślepienie pierwotnego przypisania leczenia. Pacjenci, którzy przerwali leczenie z podwójnie ślepą próbą, byli poddawani leczeniu po 24 tygodniach lub do rozpoczęcia alternatywnego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B cd

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad

Wykazano, że supresja wirusa utrzymywana przez leczenie lamiwudyną zmniejsza postęp choroby do dekompensacji i rozwoju raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby. Siedem leków jest licencjonowanych do leczenia przewlekłego zakażenia HBV: lamiwudyna, 9 interferon alfa, 10,11 dipiwoksylu adefowiru, 12 peginterferonu alfa-2a, 13 entekawiru, 14 telbiwudyny, 15 i fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF). Nie zaleca się stosowania interferonów u pacjentów z dekompensacją lub immunosupresją; mogą powodować działania niepożądane ograniczające leczenie i wymagają podawania pozajelitowego. Doustne nukleozydy, choć silne, zostały ograniczone przez rozwój mutacji oporności w odwrotnej transkryptazie wirusa HBV.16,17
Tenofowir DF, doustny prolek tenofowiru, jest analogiem nukleotydu, który hamuje wirusowe polimerazy poprzez bezpośrednie wiązanie i po włączeniu do DNA, przez zakończenie łańcucha DNA z powodu braku wymaganego 3 hydroksylu na cząsteczce tenofowiru.
Tenofowir DF jest obecnie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i ponad 50 innych krajach w leczeniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu (HIV-1) i został niedawno zatwierdzony do leczenia przewlekłego zakażenia HBV w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Europie , Australia i Turcja. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad