Skuteczność pojedynczej dawki, inaktywowanej doustnej szczepionki cholery w Bangladeszu ad

Argumentowano, że szczepionka ta byłaby bardziej użyteczna, gdyby można ją było podawać jako schemat dawek jednodawkowych, który byłby łatwiejszy do podawania podczas epidemii cholery występującej w zaburzonych systemach opieki zdrowotnej po klęskach żywiołowych. Ponieważ istotne reakcje immunologiczne obserwuje się po pierwszej dawce schematu dawkowania dwóch dawek tej szczepionki, 6,7 przeprowadziliśmy badanie kliniczne, aby ocenić pojedynczą dawkę w środowisku miejskim w Bangladeszu, w którym cholera jest wysoce endemiczna. Tutaj przedstawiamy wyniki tego badania w ciągu pierwszych 6 miesięcy po szczepieniu. Metody
Strona badania i uczestnicy
Badanie przeprowadzono w miejskich slumsach Mirpur, Dhaka, gdzie endemiczna cholera zazwyczaj osiąga szczyt w marcu i kwietniu, a najwyższe wskaźniki obserwuje się u małych dzieci.8 Obszar badań wynosił co najmniej 300 m od miejsca, w którym wcześniejsze badanie ustne przeprowadzono szczepionkę cholery (ryc. S1 w Dodatku Aneks, dostępna w pełnym tekście tego artykułu) .5 Przeprowadziliśmy spis rezydentów zgodnie z ich miejscem zamieszkania w tym obszarze od 12 listopada 2012 r. do stycznia 29, 2013 r., W celu wyliczenia zwykłych mieszkańców i określenia lokalizacji gospodarstw domowych za pomocą systemu informacji geograficznych.9 Ten spis został zaktualizowany bezpośrednio przed rozpoczęciem administracji szczepionek w 2014 r. Gospodarstwo domowe zostało zdefiniowane jako grupa ludzi żyjących w tej samej strukturze i uznając wspólną głowę. Czytaj dalej Skuteczność pojedynczej dawki, inaktywowanej doustnej szczepionki cholery w Bangladeszu ad

Skuteczność pojedynczej dawki, inaktywowanej doustnej szczepionki cholery w Bangladeszu

Jednokrotna dawka obecnie zabijanych doustnych szczepionek przeciwko cholery, które zostały wstępnie zakwalifikowane przez Światową Organizację Zdrowia, sprawiłaby, że byłyby one bardziej atrakcyjne do stosowania przeciwko endemicznym i epidemicznym wirusom cholery. Przeprowadziliśmy próbę skuteczności pojedynczej dawki zabitej doustnej szczepionki cholery Shanchol, która jest obecnie podawana w schemacie dwudawkowym, w obszarze miejskim, w którym cholera jest wysoce endemiczna. Metody
Osoby nieprzebywające w Dhace w Bangladeszu, które ukończyły pierwszy rok życia, zostały losowo przydzielone do otrzymywania pojedynczej dawki doustnej szczepionki przeciwko cholery lub doustnego placebo. Pierwszorzędowym wynikiem była skuteczność ochronna szczepionki przeciwko potwierdzonej hodowlą cholery występującej od 7 do 180 dni po podaniu. Z góry ustalone wyniki wtórne obejmowały skuteczność ochronną przeciwko silnie odwodnionej potwierdzonej hodowlą cholery w tym samym przedziale, przeciwko cholerze i ciężkiej cholerze występującej od 7 do 90 versus w okresie od 91 do 180 dni po dawkowaniu oraz przeciwko cholery i ciężkiej cholerze w zależności od wieku na początku.
Wyniki
Łącznie 101 epizodów cholery, 37 związanych z ciężkim odwodnieniem, wykryto wśród 204,700 osób, które otrzymały jedną dawkę szczepionki lub placebo. Skuteczność ochronna szczepionki wynosiła 40% (przedział ufności 95% [CI], 11 do 60%, 0,37 przypadków na 1000 otrzymujących szczepionkę vs. Czytaj dalej Skuteczność pojedynczej dawki, inaktywowanej doustnej szczepionki cholery w Bangladeszu

Prognoza ryzyka niewydolności nerek u żywego kandydata na dawcę nerki ad 5

Ustalenia dotyczące całkowitego poziomu cholesterolu, poziomu cholesterolu LDL i historii kamieni nerkowych nie były znaczące i dlatego zostały wykluczone z ostatecznego modelu. Zindywidualizowane projekcje ryzyka ESRD
Rysunek 1. Ryciny 1. Prognozy występowania schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) w Stanach Zjednoczonych według wieku, rasy i seksu w scenariuszu podstawowym. Scenariusz podstawowy (scenariusz odzwierciedlający przeciętną nerkę dawcą w Stanach Zjednoczonych) w odniesieniu do 15-letniego przewidywanego ryzyka (Panel A) jest następujący: specyficzny dla wieku szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (114, 106, 98, 90, 82, 74 i 66 ml na minutę na 1,73 m2 odpowiednio 20, 30, 40, 50, 60, 70 i 80 lat), skurczowe ciśnienie krwi 120 mm Hg, stosunek albuminy do kreatyniny w moczu równy 4 (mierzony w miligramach albuminy na gram kreatyniny), wskaźnik masy ciała (waga w kilogramach podzielona przez kwadrat wysokości w metrach) równy 26, i brak cukrzycy lub stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Czynniki te zostały wybrane jako reprezentatywne dla żywych dawców nerek w Stanach Zjednoczonych. Projekcje na całe życie (Panel B) opierały się na 15-letnich danych uzupełniających i zostały skalibrowane pod kątem częstości występowania ESRD w populacji niskiego ryzyka w Stanach Zjednoczonych, przez co brakowało dokładności. Czytaj dalej Prognoza ryzyka niewydolności nerek u żywego kandydata na dawcę nerki ad 5

Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym

Nivolumab, zaprogramowany inhibitor punktu kontrolnego śmierci (PD-1), był związany z zachęcaniem do całkowitego przeżycia w niekontrolowanych badaniach z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. W tym randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównywano niwolumab z ewerolimusem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, którzy byli wcześniej leczeni. Metody
Łącznie 821 pacjentów z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerki, u których wcześniej otrzymali oni leczenie jednym lub dwoma schematami leczenia antyangiogennego zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1: 1), aby otrzymać 3 mg niwolumabu na kilogram ciała dożylnie co 2 tygodnie lub doustnie 10 mg tabletki ewerolimusu raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywną odpowiedź i bezpieczeństwo.
Wyniki
Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 25,0 miesięcy (95% przedział ufności [CI], 21,8 nie do oszacowania) dla niwolumabu i 19,6 miesiąca (95% CI, 17,6 do 23,1) dla ewerolimusa. Współczynnik ryzyka zgonu z niwolumabem w stosunku do ewerolimusu wynosił 0,73 (98,5% CI, 0,57 do 0,93; P = 0,002), co spełniało wcześniej określone kryterium przewagi (P.0,0148). Czytaj dalej Niwolumab versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad

Wykazano, że supresja wirusa utrzymywana przez leczenie lamiwudyną zmniejsza postęp choroby do dekompensacji i rozwoju raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby. Siedem leków jest licencjonowanych do leczenia przewlekłego zakażenia HBV: lamiwudyna, 9 interferon alfa, 10,11 dipiwoksylu adefowiru, 12 peginterferonu alfa-2a, 13 entekawiru, 14 telbiwudyny, 15 i fumaranu dizoproksylu tenofowiru (DF). Nie zaleca się stosowania interferonów u pacjentów z dekompensacją lub immunosupresją; mogą powodować działania niepożądane ograniczające leczenie i wymagają podawania pozajelitowego. Doustne nukleozydy, choć silne, zostały ograniczone przez rozwój mutacji oporności w odwrotnej transkryptazie wirusa HBV.16,17
Tenofowir DF, doustny prolek tenofowiru, jest analogiem nukleotydu, który hamuje wirusowe polimerazy poprzez bezpośrednie wiązanie i po włączeniu do DNA, przez zakończenie łańcucha DNA z powodu braku wymaganego 3 hydroksylu na cząsteczce tenofowiru.
Tenofowir DF jest obecnie zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych i ponad 50 innych krajach w leczeniu ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu (HIV-1) i został niedawno zatwierdzony do leczenia przewlekłego zakażenia HBV w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Europie , Australia i Turcja. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 6

Oprócz odpowiedzi w każdej podgrupie, heterogeniczność odpowiedzi w obrębie podgrup oceniono za pomocą modelu logistyczno-regresyjnego dla każdej badanej podgrupy. Niezależne terminy w modelu obejmowały leczenie, podgrupę i interakcje między leczeniem a podgrupą. Jeżeli interakcja nie była znacząca na poziomie 0,01 (po skorygowaniu dla wielu porównań), uznano, że istnieje jednorodność odpowiedzi w poszczególnych kategoriach podgrupy. Ponadto skonstruowano powierzchnie leśne w celu porównania efektów leczenia w obrębie podgrup. Porównano charakterystykę demograficzną i wyjściową z użyciem dwustronnego testu Mantela-Haenszela dla danych kategorycznych i testu sumy rang Wilcoxona dla danych ciągłych, z poziomem istotności 0,05. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 6

Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 11

W celu zdefiniowania profilu oporności na tenofowir DF, monitorowanie oporności będzie kontynuowane przez co najmniej 7 kolejnych lat. Nie zaobserwowano żadnych sygnałów bezpieczeństwa dotyczących tenofowiru DF u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Chociaż obserwowano zaburzenia czynności nerek po zastosowaniu tenofowiru DF u pacjentów z zakażeniem wirusem HIV, głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej niewydolnością nerek, nie obserwowano żadnych działań toksycznych dla nerek podczas 48-tygodniowego leczenia tymofowirem DF u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, u których stwierdzono nerki funkcja na linii bazowej. W tych badaniach dotyczących tenofowiru DF w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie było wystarczających danych, aby scharakteryzować zaostrzenie po leczeniu. Jednakże istnieje znane ryzyko po przerwaniu jakiegokolwiek doustnego leczenia przeciw HBV i wymagane jest monitorowanie testów czynności wątroby przez kilka miesięcy. Czytaj dalej Fumaran tenofowiru dizoproksylu w porównaniu z dipiwoksylem adefowiru w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu B ad 11

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B – nowe cele, nowe leczenie cd

Oporność na dipiwoksyl adefowiru po 5 latach leczenia wynosi 20% wśród pacjentów z dodatnim mianem HBeAg i 29% wśród pacjentów z ujemnym mianem HBeAg.14,15 Należy się spodziewać, że oporność na tenofowir DF będzie niższa ze względu na jego większą skuteczność w supresja wirusowa. Wreszcie, jaka jest możliwa w przyszłości rola tenofowiru DF w terapii skojarzonej. U pacjentów z ujemnym mianem HBeAg standardową praktyką jest długotrwała terapia analogami nukleozydowymi i nukleotydowymi. Jednak u pacjentów z dodatnim mianem HBeAg większość wytycznych dotyczących leczenia sugeruje, że leczenie można przerwać po stabilnej serokonwersji HBeAg, korzystnie przy poziomach DNA HBV, które są niewykrywalne za pomocą testów PCR. Niemniej jednak, co najmniej jedno badanie na pacjentach z dodatnim mianem HBeAg pokazuje, że nawet przy stosunkowo słabym czynniku, takim jak lamiwudyna, kontynuowanie leczenia lekiem po serokonwersji HBeAg powoduje lepsze podtrzymywanie supresji DNA HBV i mniejszą liczbę aminotransferaz alaninowych niż przerwanie leczenia. Czytaj dalej Przewlekłe zapalenie wątroby typu B – nowe cele, nowe leczenie cd

Funkcjonalne powiązanie genetyczne między różnymi zaburzeniami rozwojowymi ad

Na przykład badanie epidemiologiczne wykazało, że tylko około 5 do 8% dzieci z uporczywym upośledzeniem określonego języka miało znaczące opóźnienie mowy.13 Ponadto, analizy FOXP2 u osób z typowymi postaciami specyficznego zaburzenia mowy nie wykryły mutacji etiologicznych ani dowodów asocjacja.14,15 Mutacja samego FOXP2 jest zatem mało prawdopodobnym czynnikiem ryzyka upośledzeń językowych. Rzeczywiście, do tej pory nie znamy żadnego doniesienia o genie związanym z typowym zaburzeniem określonego języka Ponieważ FOXP2 koduje neuronowo wyrażony czynnik transkrypcyjny, 16, 17, my myśleliśmy, że jeden lub więcej genów, które reguluje w mózgu, może być zaangażowany we wspólne fenotypy związane z językiem. Tutaj opisujemy izolację nowatorskiego celu regulowanego FOXP2 za pomocą funkcji neuronalnych i dostarczamy dowodów na jego związek z deficytami językowymi w dużym zestawie dobrze scharakteryzowanych rodzin z konkretnymi zaburzeniami mowy.
Metody
Badanie dla celów FOXP2
Zaprojektowaliśmy linię komórkową ludzkiego nerwiaka zarodkowego SH-SY5Y do stabilnej ekspresji FOXP218, a następnie, stosując tę transfekowaną linię komórkową, przeprowadziliśmy bezstronny przegląd dla miejsc genomowych związanych przez białko FOXP2. Wymagało to zastosowania immunoprecypitacji chromatyny z przeciwciałami anty-FOXP2, a następnie sekwencjonowania oczyszczonego DNA metodą shotgun, procesu losowego klonowania fragmentów DNA, a następnie określenia ich sekwencji (szczegółowe informacje znajdują się w Dodatku uzupełniającym, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykuł na www.nejm.org). Czytaj dalej Funkcjonalne powiązanie genetyczne między różnymi zaburzeniami rozwojowymi ad

Funkcjonalne powiązanie genetyczne między różnymi zaburzeniami rozwojowymi ad 6

Oprócz naszej identyfikacji go jako bezpośredniego celu neuronowego FOXP2, zna funkcje neuronalne, 31, 32, a jego ekspresja jest wzbogacona w obwody związane z językiem ludzkim.34 Ponadto gen jest zaburzony w rodzinie z zespołem Tourette a, 36 i rzadka mutacja punktowa powoduje ciężką recesywną chorobę obejmującą dysplazję korową i epilepsję ogniskową, związaną z regresją językową i cechami autystycznymi33. Ostatnie niezależne badania sugerują warianty w locus CNTNAP2 w zaburzeniach spektrum autystycznego, 37-39 z jednym badaniem pokazującym skojarzenie z miarą opóźnienia językowego (wiek pierwszego wypowiedzianego słowa) w rodzinach autyzmu multipleksowego.37 W związku z tym oceniliśmy zaangażowanie CNTNAP2 w określone zaburzenia językowe poprzez genotypowanie polimorfizmów w locus w dużej serii rodzin konsorcjów i testowanie powiązania marker-rodzina, stosując rodzinną metodę asocjacji. Korzystając z podejścia, które było zgodne z wcześniejszymi badaniami z tej serii, 21, 22 analizowaliśmy fenotypy ilościowe z probantów i wszystkich dostępnych rodzeństwa, niezależnie od diagnozy konkretnego zaburzenia językowego, i skupialiśmy się na złożonych pomiarach diagnostycznych zdolności językowych ekspresywnych i receptywnych, jak oraz test powtarzania nonsensownego słowa, który został wcześniej ustalony jako solidny endofenotyp.12
Rysunek 3. Rysunek 3. Powiązanie między CNTNAP2 a defektami językowymi w rodzinach z określonym zaburzeniem językowym. Czytaj dalej Funkcjonalne powiązanie genetyczne między różnymi zaburzeniami rozwojowymi ad 6